科研学术

近日，电子科技大学医学院·四川省人民医院王晨辉教授团队在Cell Rep Med期刊发表题为《HE4 drives PD-L1 expression in myeloid cells via IFN-γR-JAK-STAT3 signaling to promote tumor immune evasion》的论文，发现HE4驱动髓系PD-L1表达并实现免疫治疗“等效减毒”。电子科技大学附属四川省人民医院曾波助理研究员和医学院硕士生周颖颖为论文的共同第一作者。曾波助理研究员、医学院王渊副研究员、四川省人民医院病理科肖雪副研究员和王晨辉教授为论文的共同通讯作者。

近年来，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂显著改变了肿瘤治疗格局，但仍面临两大瓶颈：总体响应率有限，仅部分患者获益；同时免疫相关毒副作用（irAEs）较为突出，限制了其广泛应用。如何在提升疗效的同时降低毒性，成为当前肿瘤免疫治疗亟待突破的关键问题。

该研究发现，肿瘤分泌蛋白HE4是驱动免疫逃逸的重要上游分子。HE4通过竞争结合IFN-γ受体，激活髓系细胞中的JAK-STAT3通路，上调PD-L1表达，从而抑制CD8⁺ T细胞功能。抗体阻断HE4可显著降低髓系PD-L1水平，恢复抗肿瘤免疫，其抗肿瘤疗效与PD-L1阻断相当，但较PD-1阻断毒副作用显著降低。更重要的是，该研究对经典认知提出挑战：长期以来，PD-L1上调被认为主要由IFN-γ直接诱导，而本研究揭示HE4是驱动髓系PD-L1表达的关键上游因子，提示肿瘤可通过“劫持”IFN-γ受体信号重塑免疫抑制环境。

在临床转化层面，基于肺腺癌样本分析，发现HE4水平可有效预测PD-1抑制剂疗效。HE4高表达不仅提示不良预后，同时也与免疫治疗获益相关，表明其可能是重要的伴随诊断标志物，可用于精准筛选潜在获益人群。

总体而言，该研究揭示HE4是连接肿瘤分泌信号与髓系PD-L1诱导的关键枢纽分子，不仅重塑了我们对PD-L1调控机制的现有认知，也展现出重要转化潜力：既是可实现“等效减毒”的新型免疫治疗靶点，也是潜在的PD-1抑制剂伴随诊断标志物。靶向HE4有望为提升疗效并降低毒性提供新策略。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102691