近日，医学院张新军教授团队围绕Wnt信号调控因子Tiki2在组织稳态和疾病发生中的作用取得系列研究进展，相关成果分别发表在Science Signaling和Communications Biology。两项研究从关节软骨退行性病变和急性肾损伤两个疾病场景出发，系统揭示了Tiki2作为细胞表面Wnt信号抑制因子在维持组织稳态、限制病理性炎症和损伤进展中的重要作用。
在Science Signaling的研究中，团队发现Tiki2在健康关节软骨静息软骨细胞中高表达，而在小鼠骨关节炎模型以及多个独立人类骨关节炎转录组数据集中显著下降。Tiki2缺失或表达降低会增加小鼠自发性软骨退变和关节不稳定诱导骨关节炎的易感性；相反，在关节腔内局部表达TiKi2可减轻骨关节炎相关软骨破坏。机制上，Tiki2同时抑制Wnt/β-catenin信号和Wnt5a/Ror信号，促进软骨基质合成相关基因表达，并抑制软骨细胞肥大分化。该研究提示，增强Tiki2介导的Wnt信号限制作用，有望成为骨关节炎疾病修饰治疗的新策略。
在Communications Biology的研究中，团队进一步揭示了Tiki2在缺血再灌注性急性肾损伤中的保护作用。Tiki2在肾脏近端小管上皮细胞中富集表达，并在急性肾损伤过程中发生动态调控。通过构建肾小管特异性Tiki2敲除小鼠，发现Tiki2缺失会加重缺血再灌注后的肾小管损伤，显著增强免疫细胞浸润，并上调多种趋化因子和炎症因子表达。机制研究显示，Tiki2通过抑制Wnt5a/Ror信号及其下游JNK、ERK通路，限制损伤肾小管上皮细胞的促炎分泌表型；在Tiki2缺失背景下敲低Ror2可明显缓解肾损伤和炎症反应，进一步证明Tiki2-Wnt5a/Ror轴在急性肾损伤炎症调控中的关键作用。
Tiki蛋白是张新军教授团队长期研究的Wnt信号调控因子。此前研究表明，Tiki蛋白定位于细胞膜表面，可通过切割Wnt配体氨基端抑制Wnt受体复合体激活（EMBO Reports，2023）。本次两项研究将这一基础分子机制拓展到骨关节炎和急性肾损伤等重要疾病中，提示Tiki2不仅参与组织稳态维持，也可能成为退行性疾病和损伤性炎症疾病干预的新靶点。
上述研究得到了华中科技大学同济医院、哈佛医学院等合作单位的大力支持。电子科技大学医学院、四川省医学科学院·四川省人民医院遗传疾病四川省重点实验室/医学遗传与罕见病中心为相关研究的通讯作者单位。
原文链接：
https://www.science.org/eprint/J89BTGTA8AKNXFTYDRNH/full?activationRedirect=/doi/full/10.1126/scisignal.adv0789
Tiki2 restrains Wnt5a/Ror signaling to limit inflammation in acute kidney injury | Communications Biology
