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生命学院Benjamin Becker教授团队在PNAS发表重要成果
文:何佳丽 许婷 来源:生命学院 时间:2024-02-28 4987

  自20世纪70年代发现大脑肾素血管紧张素系统(RAS,Renin angiotensin system)以来,大量研究者陆续证明了大脑RAS作用的多效特性,例如参与调节情绪和认知过程,包括应激、恐惧、动机和记忆,以及与这些功能异常有关的精神障碍和神经退行性疾病,如创伤后应激障碍、抑郁症和阿尔兹海默症。其中,RAS系统的血管紧张素II1型受体(AT1R,Angiotensin II type 1 receptor)在皮层下、边缘系统和额叶脑区表达密集,能够负责血管紧张素II的中枢作用,以介导大部分的认知效应,因此可能是调节情绪和认知过程的一个很有希望的候选靶点。研究团队之前的一些工作也证实了AT1R在奖赏和动机加工、情绪记忆编码和恐惧消退学习中的重要作用(Zhou et al., 2019, Biological Psychiatry; Xu et al., 2022, Biological Psychiatry CNNI; Zhou et al., 2023, Journal of Neuroscience ; Xu et al., 2023, Molecular Psychiatry),但AT1R本身在脑组织间的表达分布以及如何通过与其它神经递质受体交互从而调节奖赏加工的微观转录特征还有待阐明。

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  近日,生命学院Benjamin Becker教授团队以电子科技大学为第一单位,联合西南大学、四川师范大学、香港大学等高校在《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》杂志发表题为“The central renin–angiotensin system: A genetic pathway, functional decoding, and selective target engagement characterization in humans” 的最新研究成果。该工作结合全脑基因表达图谱、元认知解析方法和基于随机安慰剂对照实验设计的药理学功能核磁共振成像技术手段(图1),对AT1R的结构和功能相关性进行了系统的多方位表征,提供了AT1R关联奖赏加工这一认知过程的底层生物学解释框架并提升了其临床转化的可能性。

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图 1. 研究思路

  具体而言,该团队首先基于艾伦人类大脑图谱中的全脑转录组基因表达数据,绘制了与AT1R基因相关的mRNA表达图谱,并证明该受体基因在丘脑、纹状体和杏仁核-海马形成的皮层下网络中表现出特别密集的表达(图2)。进一步基于AT1R基因表达脑图谱的行为解码显示,AT1R基因分布与记忆和奖赏/动机过程密切相关,而与消极情绪过程的关系较小(图2)。同时,该团队使用氯沙坦急性阻断AT1R会抑制AT1R高表达区域(特别是背内侧和腹内侧丘脑)的自发神经活动,同时增加顶叶上回的自发神经活动,而该区域的AT1R表达相对较低(图2)。

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图 2. AT1R基因表达脑图谱及其阻断剂氯沙坦对大脑自发活动的调节

  在脑网络水平,急性AT1R阻断增加了皮质-基底节-丘脑-皮质回路中关键节点之间的功能连接,特别是背内侧和腹内侧丘脑、尾状核,以及前扣带回和邻近的内侧前额叶皮质(图3)。

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图 3. AT1R阻断剂氯沙坦对大脑功能连接的影响

  进一步的偏最小二乘回归分析结果表明,AT1R对大脑功能连接模式的调节效应和多巴胺、促肾上腺皮质激素释放激素、阿片类及乙酰胆碱神经递质系统相关(图4),这表明AT1R的某些神经和行为功能是在与这些系统的相互作用中出现的。最后,该团队在一项独立的药理学功能核磁共振成像研究中重复分析支持了上述结果的稳健性。

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图 4. AT1R阻断剂氯沙坦对大脑功能连接的影响及特定神经递质系统在这一过程中的作用

  综上所述,该工作首次通过不同的方法全面描述了AT1R信号传导的生物和行为机制。在所有分析中,AT1R在参与奖赏过程、记忆和恐惧/压力处理的皮层下-皮层回路中密集表达并调节其自发神经活动和功能连接。AT1R与多巴胺、阿片类、乙酰胆碱和促肾上腺皮质激素释放激素系统的相互作用可能介导了AT1R的某些复杂中枢效应。这些发现在一定程度上能够为未来将AT1R转化为治疗精神和神经退行性疾病(尤其是抑郁症、压力相关疾病和阿尔茨海默症)的新型靶点的临床相关研究提供新的思路。

  电子科技大学生命科学与技术学院和香港大学心理学系的Benjamin Becker教授为通讯作者,在读博士生许婷为第一作者。该项工作得到国家自然科学基金、科技部2020国家重点研发计划项目和2030重大脑科学与类脑研究项目的支持。

  原文链接:https://doi.org/10.1073/pnas.2306936121

  团队网站:http://www.beckerlab.org/ 

  团队公众号:Becker情感与动机实验室

  通讯作者简介:

  Benjamin Becker,电子科技大学生命科学与技术学院和香港大学心理学系教授,长期从事精神疾病研究和磁共振技术方面的工作,致力于发现抑郁障碍等精神疾病的神经网络与病理机制,并以此研发针对精神疾病更有效的治疗方法,近年来以一作或通讯作者身份在Nature Human Behaviour、Nature Communications、Advanced Science、PNAS、American Journal of Psychiatry、Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry 、Brain等国际神经科学或精神病学权威期刊发表近200篇论文,Google学术引用量8671次,h指数49,i10指数155。主持3项国家自然科学基金项目,科技部国际合作项目1项,科技部重点研发计划项目子课题1项,省部级项目1项。

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团队成员,Becker教授(第一排左一),许婷(第一排左二)

编辑:李果  / 审核:李果  / 发布:陈伟

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