成电讲堂

　　近日，电子科技大学第二届国际青年学者论坛在清水河校区举行。来自15个国家和地区的100余位海内外优秀青年学者齐聚成电，畅谈“互联网+”时代的创新创业梦和科技报国理想。主论坛上，来自海内外的6位学者做特邀报告。美国约翰霍普金斯大学医学院讲师刘沛莹老师介绍了神秘有趣的大脑检测、她和团队在该领域的创新，详细介绍了用核磁共振成像方法如何定量检测大脑功能。

　　非常高兴回到母校，与大家一起分享我的工作。我毕业于电子科大通信工程专业，但我现在研究的是生物医学工程。这两个学科虽然听起来不太相关，但是生物医学工程是一个交叉学科，所以我觉得本科学到的知识技能还是能够运用到现在的研究工作中的。因为生物医学工程是一个比较新的专业，所以很多人可能都不太了解，我希望能够通过我的演讲让大家对这个领域有一些新的了解，如果感兴趣可以深入研究一下。

　　我的主要工作是用核磁共振成像的技术来研究人类的大脑，这些技术包括测量大脑的血流、测量大脑的氧气的含量和氧气的消耗、代谢，还包括测量大脑血管的弹性和健康指数、测量大脑的血量。有了这些技术之后我们可以用来研究正常的大脑生理，比如研究功能核磁共振影像的原理以及一些正常的生理变化，包括老龄化对大脑的影响等。这些技术还可以应用在研究大脑的病理情况，比如一些大脑血管类的疾病。

大脑的特性及已有的检测方式

　　我们的大脑是一个非常活跃的器官，它的重量只占了人体重量的2%，但是它消耗20%的能量，这些能量主要是通过有氧代谢产生的。这是因为无氧代谢产生能量的效率低下，而且无氧代谢产生的乳酸对大脑是有害的，因此在成人的大脑中大概有75%的能量是由有氧代谢产生的，正因为它是如此的重要，所以如果我们能够定量的测量代谢率，我们就能更好的了解正常的生理到病理的变化。现在已经有很多的文献表明大脑的代谢在很多情况下都会发生改变，比如老龄化、大脑的多发性硬化和帕金森综合征等等。但是我们怎么测量大脑代谢呢？现在已有的方法包括N2O的方法，就是把导管放在颈动脉和颈静脉动态连续采血，同时由被试者来呼吸N2O，通过这个方法来测量血氧含量，但是这个方法非常有伤害性，所以说在过去的20年里已经没有人用这个方法了。15O-PET方法也可以，通过注入或者呼吸三种15O标定的放射示踪物得到CMRO2的测量，但是这个方法本身有放射性，需要15O这种放射性元素，它的半衰期只有两分钟，这就要求就地有回旋加速器（可以提供这种同位素），同时需要动态抽血来得到准确的定量分析，这个方法目前临床上还在用，但是世界上能做这个检测的地方非常少，而NMR方法也有一些研究，但是17O和13C这些方法都很贵，而且主要还在动物身上使用，所以说目前并没有能够广泛使用的测量大脑氧代谢的方法，我们的工作就是为了填补这一空白。

氧代谢测量的关键点及我们团队的创新

　　那么怎么测量氧代谢呢？首先我们要了解氧在大脑中的传输和应用，我们知道动脉血携带氧气，并把氧气运送到大脑，在毛细血管床释放，这是因为氧气的梯度差，这些动脉血携带的氧气会进入大脑组织，然后大脑就会用这些氧气来进行必要的代谢，维持它的正常功能，但是大脑不能消耗完所有的氧气，而大脑又不能储存氧气，因此剩下的氧气就会被静脉血带出大脑。

　　知道了这一系统，我们就能模拟它，主要模拟的是大脑的氧代谢率，即CMRO2，可以表示为大脑的血流乘以大脑消耗的氧气。消耗的氧气就是动脉血和静脉血含氧量的差值，大脑的动脉血可以通过脉搏血氧计来测的，因为人体动脉血的含氧量基本是相同的，所以不一定在大脑处测量。这个只需要一个脉搏血氧计夹在人的手指上就能测出来，这个仪器基本所有的医疗中心都有，测量非常便利。另外大脑血流也有一些使用核磁共振影像可以测量的技术。

　　真正的问题是静脉血的氧含量的测量，这一直是氧代谢测量的瓶颈，我们怎么测量静脉血的氧含量呢？通过研究以前的实验结果表明静脉血有它的核磁特性，叫做T2 relaxation，它和大脑静脉血的氧含量和血细胞比容有一一对应的关系，因此如果我们能够测量静脉血的T2，而血细胞比容可以通过简单的验血得到，我们就能够通过对应关系找到静脉血的氧含量。但是挑战就在于核磁共振的分辨率的关系，我们基本上不可能得到一个只包含静脉血的体素（voxel），通常情况下一个体素里面既包含了血液，也包含了其他成分，因此如果测量整个体素的T2的话是不准确的，所以我们需要一个有效的办法来区分。

　　为了解决这个问题我们实验室研究发明优化了一个特殊的核磁影像脉冲序列，简称TRUST，它有两个核心的部分，一个是通过血流自旋标定的办法来区分出纯的静脉血，另外的部分是通过加不同数量的180度脉冲序列来给静脉血不同的T2权重，这样我们就能够单一指数函数拟合得到静脉血T2，最后我们就能通过T2和血氧含量以及血细胞比容的对应关系得到相应的血氧含量。

　　那么怎样去掉大脑组织的信号而得到纯血液的信号？我们把成像层（imaging slice）放在上矢状窦(superior sagittal sinus)上，这个superior sinus从大脑的前面走到中间再到最后，它是颅内最大的静脉，大概运送60%的脑静脉血，然后在imaging slice上我们有这个标定层（labeling slab）。在control scan就没有标定只有成像，那这个成像的时候我们得到的就是大脑组织信号和血液信号的混合，但是在labeling scan我们利用磁场翻转所有的血液自旋，这样的话当这些被改变了的血液流经成像层的时候我们再进行成像，这样得到的图像就包含了原有的组织信号和改变过后的血液信号，再把这两个值相减，这样就得到了静脉血的信号了，而在实际的对比中我们可以看到这个control image和label image的差值就只剩下了静脉血的信号了，而改变T2权重就可以改变静脉血的信号大小，然后我们再做单一指数函数拟合的时候得到的参数就是血液的T2，一旦我们知道了血液T2，再知道T2-血氧含量-血细胞比容的关系，我们就可以得到对应的静脉血的氧含量。

　　现在整个核磁形象扫描过程只有1.2分钟，非常的迅速，而且这个方法不需要任何的外来造影剂，非常安全，还有一个关键点是要知道血液T2和静脉血氧含量的对应关系，我们做了非常精确的calibration来确定了这个对应关系。我们TRUST这个技术能够非常有效地得到静脉血氧含量，我们把这个技术用到动脉血氧含量的测量上，然后把脉搏血样计测量的动脉血氧结果和这个结果进行了对比，我们发现在不同的氧含量下测到的结果都是非常接近的，这就证明了我们的技术确实能够准确的测量出血氧含量。

　　我们也对这项技术的稳定性进行了测定，我们找了七个志愿者，每个人扫描了五天，同一天测到的结果只有2%的误差，不同一天测得的结果也只有5%的误差，所以这是非常可靠的方法。为了测试这个方法能否被别的形象中心和研究人员有效使用，我们找了北美六个中心，扫描了250个正常人，结果表明，当去除掉被试者年龄对血氧含量的影响以后，各个不同形象中心的测试结果基本是一致的。这个技术目前已经得到了业内认可，现在有越来越多的人对这个感兴趣。我们已经和全球二十多个国家和地区的医疗中心建立了合作关系，旨在推广这一技术。

　　回到我们这个CMRO2的公式，我们能够测量血氧的含量，那怎么测量血流呢？因为我们的TRUST技术得到的是一个全脑的血氧含量，所以我们可以用一个叫Phase-contrast MRI的办法来测，首先我们需要做一个血管影像（TOF-angiogram）来看（visualize）进入大脑的血管。我们的大脑由四条血管供血，我们分别测量四个血管的血流，再把它们加起来，就能得到流入大脑的总血量。这就好比在水管接进你家之前装一个水表，我们就能通过读表知道你家里用了多少水。这个方法虽然能够非常准确的测量血流，但是也存在问题，它要求成像层与血流方向垂直，如果成像层和血流方向的夹角大于15度，就会出现误差。这就对探测的位置和技术员的操作要求较高。我们的血管走势有很多变化，并且在老龄化或者病理状态下血管走势个体差异更大，非常难以确保成像层垂直于血流方向这一条件，所以我们需要一个自动定位的方法的确定成像层的摆放。我们采用了图像处理的方法来实现，我们把TOF－angiogram来作为输入，成像层的定位参数作为输出。用图像处理来找到该把成像层放在哪里，输出的就是成像层的定位，直接由机器来完成测量（避免人为误差）。

　　得到这CBF，动脉血氧含量和静脉血氧含量这三个值之后我们就能算出大脑的氧代谢率。重复性测试表明我们这一套方法得到的结果还是很精确的。这样我们就得到了有效地测量血氧含量的办法，该方法没有侵入性，不需要造影剂，可靠稳定，而且只需要5分钟，能够立刻运用在临床研究上。

核磁共振成像方法的应用

  这个方法的应用非常广泛。比如用在可卡因的使用上。我们检测可卡因的使用对大脑有什么影响，结果表明长期使用可卡因的人大脑的ＣＭＲＯ２要比正常人的要低，他们大脑中的ＣＢＦ也比正常人的含量低。此外，我们发现使用可卡因的时间越久，受到的影响越大。综合这些，我们就能推断可卡因对大脑的影响的原理，我们认为可卡因的使用会引起大脑血管的收缩，从而导致大脑供血不足，大脑长期供血不足就会使得大脑功能受到影响。、

  另一应用是在老龄化方面，我们发现年龄变大对大脑有很大的影响。首先血流量会随年龄增长越来越低，因为心脏和血管的收缩性都发生了变化，而大脑的耗氧量是随着年龄增大而增加的，氧代谢率也是随着年龄增加而增加的，我们认为这是因为随着老龄化，neural efficiency降低，因此大脑需要调动更多的脑细胞、消耗更多的能量来保持正常的功能，这也与aging field的“compensation theory”一致。当大脑的能量供应不足时我们就很容易患上老年病。我们发现性别也对大脑有一定影响，在女性当中年龄对大脑代谢率的影响不大，但是在男性中代谢率的变化随着年龄的变化更加明显。女性开始就用了很多neural reserve，后期能使用的资源有限，所以CMRO2后来就没有太大变化，这可能也是为什么有研究显示女性更容易得阿兹海默症。我们做过的CMRO2的其他的应用还包括研究用药前和用药后、长期和短期的影响，或者研究一些疾病的恢复情况。现在我的工作是用现有的技术研究新生儿的大脑的功能，我们发现新生儿的大脑氧代谢率比较低，但是氧代谢率随时间增长的非常迅速，参与的新生儿都是出生一个月内的，我们曾经对同一个新生儿12天进行了两次扫描，在这十二天时间中它的脑代谢率增加了50%。这个技术能很安全测量婴儿的氧代谢。

  关于将来研究的计划，首先我们希望能和更多的医学中心建立合作关系，来推广我们的技术，也非常希望这个技术能在临床上有所应用。另一方面我目前比较感兴趣的是生长发育过程中的血氧变化。我们知道新生儿血氧代谢率很低，但是到了成人会变得很高。这个变化过程是怎样的？是线性的变化还是非线性增长的，或者增长了又降低的，现在还不清楚。

  感谢我的老师、同事和合作者。谢谢大家。

  （学生记者团余炜成根据录音整理，已经本人审阅修改。）